• 专利附录
  • 专利说明
  • 权利要求
  • 类似技术
  • 同族专利
  • 引用文献
  • 法律状态
  • 优先权
    • 专利摘要:

    公开号:WO1992017440A1
    申请号:PCT/JP1992/000365
    申请日:1992-03-26
    公开日:1992-10-15
    发明作者:Hiroyuki Sawanishi；Yasuo Ito；Hideo Kato；Eiichi Koshinaka；Nobuo Ogawa；Kouji Morikawa
    申请人:Hokuriku Seiyaku Co., Ltd.；
    IPC主号:C07D313-00
    专利说明:
    [0001] 明 細 書
    [0002] 三 環 系 化 合 物 技術分野
    [0003] 本発明は、 抗ヒスタミン剤、 抗ァレルギ一剤として有用な新規三環系化合物 関する。本発明は、 該化合物の製造方法及びその用途に関する。 背景技術
    [0004] 本発明化合物と類似の三環系母核を有する医薬品としては、 例えば、 筋弛緩剤 として有用な次式 (II) で示されるシクロベンザプリン （メルクインデックス、
    [0005] 1 1版、 2 7 1 9 ) ：
    [0006] 及び、 抗うつ剤及び鎮痒剤として有用な次式 （III )で示されるドキセピン （メル クインデックス、 1 1版、 3 4 2 5 ) ：
    [0007] 等が知られている。
    [0008] し力、し、 シクロベンザプリンは、 例えば眠気、 目まい、 疲労感、 ロ渴、 悪心、 便秘、 消化不良等の副作用を弓 Iき起こすことが知られている。 また、 ドキセピン も、 眠気、 ロ渴、 便秘等の副作用を有している。 これらの副作用は、 シクロベン ザプリンあるいはドキセピンが、 主作用である筋弛緩作用、 抗うつ作用、 又は抗 ヒスタミン作用以外に、 種々の薬理作用、 例えば中枢神経作用ゃ抗コリン作用等 を併せ持つことによるものである。
    [0009] 従って本発明は、 シクロベンザプリンあるいはドキセピン等が引き起こす種々 の薬理作用を分離することにより、 好ま 、主作用が強化され副作用カ軽減され た選択性に優れた薬剤を提供することにある。
    [0010] 本発明者らは、上記の目的を達成するために種々の検討を行った結果、 本発明 の新規な三環系化合物を提供することにより上記の目的が達成されることを見出 した。 また、 本発明の新規な三環系化合物力、'、 強い抗ヒスタミン作用及び抗ァレ ルギ一作用を有しており、 抗ァセチルコリン作用等の副作用が少なく選択性に優 れた薬剤として有用であることを見 、出し、 本発明を完成させた。 発明の開示
    [0011] 本発明によれば、一般式 ( I )
    [0012]
    [0013] (式中、 Xは— CH = CH—、 — CH2 O—、 又は— 0—を示し、 R1 は低級ァ ルキル基を示し、 R2 は水素原子又は低級ァゾレキル基を示し、 nは 1から 5の整 数を示す） で表される新規な三環系化合物及びそれらの薬理学的に許容しうる塩 力、' される。
    [0014] また、 本発明の別の態様によれば、上記の化合物の製造方法、 並びに上記の化 合物の有効量を含む抗ヒス夕ミン剤及び抗アレルギー剤が提供される。 発明を実施するための最良の形態
    [0015] 本発明の前記一般式 ( I ) 中、 R 1 及び R2 で示される低級アルキル基として は、 例えば、 メチル、 ェチル、 n-プロピル、 イソプロピル、 n-プチル、 イソプチ ル、 sec-プチル、 tert- ブチル基等が挙げられる。
    [0016] 本発明の好ましい化合物として、 以下の化合物： (1) 〔N— 〔3— （5H—ジベンゾ 〔a， d〕 シクロヘプテン一 5—イリデン） プロピル〕 一 N—メチルァミノ〕 酢酸ェチル；
    [0017] (2) 3- 〔N— 〔3— （5H—ジベンゾ 〔a， d〕 シクロヘプテン一 5—イリ デン） プロピル〕 一 N—メチルァミノ〕 プロピオン酸ェチル；
    [0018] (3) 4 - 〔N— 〔3— （5H—ジベンゾ 〔a， d〕 シクロヘプテン一 5—イリ デン） プロピル〕 一 N—メチルァミノ〕 酪酸ェチル；
    [0019] (4) 5- CN- 〔3— （5H—ジベンゾ 〔a, d〕 シクロヘプテン一 5—イリ デン） プロピル〕 一 N—メチルァミノ〕 吉草酸ェチル；
    [0020] (5) 6— CN- 〔3— （5H—ジベンゾ 〔a， d〕 シクロヘプテン一 5—イリ デン） プロピル〕 一 N—メチルァミノ〕 へキサン酸ェチル；
    [0021] (6) CN- 〔3— （5H—ジベンゾ 〔a， d〕 シクロヘプテン一 5—イリデン） プロピル〕 一 N—メチルァミノ〕 齚酸；
    [0022] (7) 3— CN- 〔3— (5H—ジベンゾ 〔a, d〕 シクロヘプテン一 5—イリ デン） プロピル〕 一 N—メチルァミノ〕 プロピオン酸；
    [0023] (8) 4一 CN- 〔3— （5H—ジベンゾ 〔a， d〕 シクロヘプテン一 5—イリ デン） プロピル〕 一 N—メチルァミノ〕 酪酸；
    [0024] (9) 5— CN- 〔3— (5 H—ジベンゾ 〔a， d〕 シクロヘプテン一 5—イリ デン） プロピル〕 一N—メチルァミノ〕 吉草酸；
    [0025] (1 0) 6 - CN- 〔3— （5H—ジべンゾ 〔a， d〕 シクロヘプテン一 5—ィ リデン） プロピル〕 一N—メチルァミノ〕 へキサン酸；
    [0026] (1 1) CN- 〔3— （ジベンズ 〔b， e〕 ォキセピン一 1 1 (6H) —イリデ ン） プロピル〕 一N—メチルァミノ〕 酌酸ェチル；
    [0027] (1 2) (E) - CN- 〔3— (ジベンズ 〔b, e) ォキセピン一 11 ( 6 H) 一 イリデン） プロピル〕 一 N—メチルァミノ〕 酢酸ェチル；
    [0028] (1 3) (Z) - CN- C3- (ジベンズ 〔b， e〕 ォキセピン一 11 (6H) - イリデン） プロピル〕 一N—メチルァミノ〕 酡酸ェチル；
    [0029] (1 4) 3 - 〔N— 〔3— (ジベンズ 〔b， e〕 ォキセピン一 1 1 (6H) —ィ リデン） プロピル〕 一 N—メチルァミノ〕 プロピオン酸ェチル；
    [0030] (1 5) (E) -3- CN- 〔3— （ジベンズ 〔b, e〕 ォキセピン一 1 1 (6 H) 一イリデン） プロピル〕 一N—メチルァミノ〕 プロピオン酸ェチル；
    [0031] (16) (Z) -3- CN- 〔3— （ジベンズ 〔b, e〕 ォキセピン一 1 1 (6 H) 一イリデン） プロピル〕 一N—メチルァミノ〕 プロピオン酸ェチル；
    [0032] (17) 4— CN- 〔3— （ジベンズ 〔b， e〕 ォキセピン一 11 (6H) —ィ リデン） プロピル〕 一 N—メチルァミノ〕 酪酸ェチル；
    [0033] (18) (E) —4一 CN- [3- (ジベンズ 〔b， e〕 ォキセピン一 1 1 (6 —イリデン） プロピル〕 一N—メチルァミノ〕 酪酸ェチル；
    [0034] (19) (Z) -4- CN- 〔3— (ジベンズ 〔b， e〕 ォキセピン一 1 1 (6 一イリデン） プロピル〕 一 N—メチルァミノ〕 酷酸ェチル；
    [0035] (20) 5— CN- 〔3— （ジベンズ 〔b， e〕 ォキセピン一 1 1 (6H) —ィ リデン） プロピル〕 一 N—メチルァミノ〕 吉草酸ェチル；
    [0036] (21) (E) 一 5— CN- C3- (ジベンズ 〔b， e〕 ォキセピン一 1 1 (6 H) 一イリデン） プロピル〕 一N—メチルァミノ〕 吉草酸ェチル；
    [0037] (22) (Z) — 5— CN- 〔3— （ジベンズ 〔b， e〕 ォキセピン一 1 1 (6 H) —イリデン） プロピル〕 一N—メチルァミノ〕 吉草酸ェチル；
    [0038] (23) 6- CN- 〔3— （ジベンズ 〔b， e] ォキセピン一 1 1 (6H) —ィ リデン） プロピル〕 一 N—メチノレァミノ〕 へキサン酸ェチル；
    [0039] (24) (E) —6— 〔N— 〔3— (ジベンズ 〔b， e〕 ォキセピン一 1 1 (6 H) —イリデン） プロピル〕 一 N—メチルァミノ〕 へキサン酸ェチル；
    [0040] ( 25 ) (Z) -6- CN- (3- (ジベンズ 〔b, e〕 ォキセピン一 1 1 (6 H) 一イリデン） プロピル〕 一N—メチルァミノ〕 へキサン酸ェチル；
    [0041] (26) 〔N— 〔3— （ジベンズ 〔b， e〕 ォキセピン一 1 1 (6H) -イリデ ン） プロピル〕 一N—メチルァミノ〕 酢酸；
    [0042] (27) (E) 一 〔N— 〔3— （ジベンズ 〔b， e〕 ォキセピン一 11 (6H) 一 イリデン） プロピル〕 一 N—メチルァミノ〕 酢酸；
    [0043] (28) (Z) ― 〔N— 〔3— (ジベンズ 〔b， e〕 ォキセピン一 11 (6H) ― イリデン） プロピル〕 一N—メチノレァミノ〕 酢酸；
    [0044] (29) 3- 〔N— 〔3— （ジベンズ 〔b， e〕 ォキセピン一 1 1 (6H) —ィ リデン） プロピル〕 一N—メチルァミノ〕 プロピオン酸； (3 0) (E) —3— 〔N— 〔3- (ジベンズ 〔b， e〕 ォキセピン一 1 1 (6 H) 一イリデン） プロピル〕 一N—メチルァミノ〕 プロピオン酸；
    [0045] (3 1) (Z) 一 3— CN- 〔3_ (ジベンズ 〔b， e〕 ォキセピン一 1 1 (6 H) —イリデン） プロピル〕 一 N—メチルァミノ〕 プロピオン酸；
    [0046] (32) 4 - [N- 〔3— (ジベンズ 〔b， e〕 ォキセピン一 1 1 (6H) —ィ リデン） プロピル〕 一 N—メチルァミノ〕 酪酸；
    [0047] (3 3) (E) -4- CN- 〔3— （ジベンズ 〔b， e〕 ォキセピン一 1 1 (6 H) —イリデン） プロピル〕 一 N—メチルァミノ〕 酪酸；
    [0048] (34) (Z) -4 - 〔N— C3- (ジベンズ 〔b， e〕 ォキセピン一 1 1 (6 H) —イリデン） プロピル〕 一 N—メチルァミノ〕 酪酸；
    [0049] (3 5) 5— CN- 〔3— (ジベンズ 〔b, e〕 ォキセピン一 1 1 (6H) —ィ リデン） プロピル〕 一 N—メチルァミノ〕 吉草酸；
    [0050] (3 6) (E) -5- [N- 〔3— （ジベンズ 〔b， e〕 ォキセピン一 1 1 (6 H) -イリデン） プロピル〕 一N—メチルァミノ〕 吉草酸；
    [0051] (3 7) (Z) -5- CN- C3 - (ジベンズ 〔b， e〕 ォキセピン一 1 1 (6 H) 一イリデン） プロピル〕 一 N—メチルァミノ〕 吉草酸；
    [0052] (3 8) 6— CN- (3- (ジベンズ 〔b， e〕 ォキセピン一 1 1 (6H) —ィ リデン） プロピル〕 一N—メチルァミノ〕 へキサン酸；
    [0053] (3 9) (E) — 6— 〔N— [3- (ジベンズ 〔b， e〕 ォキセピン一 1 1 (6 H) 一イリデン） プロピル〕 一N—メチルァミノ〕 へキサン酸；
    [0054] (4 0) (Z) 一 6— 〔N— [3 - (ジベンズ 〔b， e〕 ォキセピン _ 1 1 (6 H) 一イリデン） プロピル〕 一 N—メチルァミノ〕 へキサン酸；
    [0055] (4 1) CN- [3- (9H—キサンテン一 9 _イリデン） プロピル〕 一 N—メ チルァミノ〕 酢酸ェチル；
    [0056] ( 4 2 ) 3 - 〔N—メチル一 N— 〔3— （ 9 H—キサンテン.一 9一イリデン） プ 口ピル〕 ァミノ〕 プロピオン酸ェチル；
    [0057] (4 3) 4 - 〔N—メチルー N— 〔3— （9H—キサンテン一 9一イリデン） プ 口ピル〕 ァミノ〕 酪酸ェチル；
    [0058] (4 4) 5— 〔N—メチル一 N— 〔3— （ 9 H—キサンテン一 9 _イリデン） プ 口ピル〕 ァミノ〕吉草酸ェチル；
    [0059] (45) 6- 〔N—メチルー N— 〔3— （9H—キサンテン一 9一イリデン） プ 口ピル〕 ァミノ〕 へキサン酸ェチル；
    [0060] (46) 〔N—メチルー N— 〔3— （ 9 H—キサンテン一 9—イリデン） プロピ ル〕 ァミノ〕 ；
    [0061] (47) 3— 〔N—メチルー N— 〔3— （9 H—キサンテン一 9一イリデン） プ 口ピル〕 ァミノ〕 プロピオン酸；
    [0062] (48) 4- 〔N—メチルー N— 〔3— (9 H—キサンテン一 9—イリデン） プ 口ピル〕 ァミノ〕 酪酸；
    [0063] (49) 5— 〔N—メチルー N— 〔3— （9 H—キサンテン一 9一イリデン） プ 口ピル〕 ァミノ〕 吉草酸；及び
    [0064] (50) 6- 〔N—メチル一 N— 〔3— (9 H—キサンテン一 9—イリデン） プ 口ピル〕 ァミノ〕 へキサン酸
    [0065] を挙げることができる。
    [0066] 本発明の前記一般式 (I) で示される化合物は、 所望に応じて薬理学的に許容 しうる塩に変換してもよい。 あるいは、 塩として製造した後に、 塩基又は酸を遊 離させて遊離の化合物を製造してもよい。
    [0067] 本発明の前記一般式 （I) で示される化合物の薬理学的に許容しうる塩には、 酸付加塩及びアルカリ付加塩が含まれる。酸付加塩の例としては、 例えば、 塩酸 塩、 臭化水素酸塩、 硫酸塩、 硝酸塩、 燐酸塩等の鉱酸塩；又は、 酢酸塩、 マレイ ン酸塩、 フマル酸塩、 リンゴ酸塩、 クェン酸塩、 シユウ酸塩、 乳酸塩、 酒石酸塩 等の有機酸塩を挙げることができる。 アルカリ付加塩の例としては、 例えば、 ナ トリウム塩、 カリウム塩、 カルシウム塩等の金属の塩；アンモニゥム塩、 メチル ァミン塩、 ェチルァミン塩、 ジメチルァミン塩、 トリェチルァミン塩、 ェタノ一 ルァミン塩、 ピぺリジン塩、 ピぺラジン塩等の有機塩基の塩を挙げることができ る。
    [0068] 本発明の前記一般式 (I) で示される化合物には、 場合によっては立 ί ^性体 力、'存在し得るが、 本発明にはこれら立体異性体並びにそれらの混合物も包含され る。 本発明の一態様に従い、 上記一般式 ( I ) で示される三環系化合物は、 以下の 様にして製造することができる。 本発明の化合物の製造方法は、 以下の工程： (a)次の一般式（IV)：
    [0069]
    [0070] (式中、 X及び R 1 は前記したものと同じである）
    [0071] o で示される化合物と、 次の一般式 （V) ：'
    [0072] Y— (C H2 ) „ C 00R2 あるいは C H2 = C H C O OR2 (V) (式中、 R2 及び nは前記したものと同じであり、 Yはハロゲン原子を表す） で示される化合物とを、 無溶媒あるいは溶媒中、 脱ハロゲン化水素剤としての塩 基の存在下あるいは非存在下で反応させる工程；及び
    [0073] 5 (b)' に応じて、 溶媒中で酸又は塩基を用いて加水分解する工程
    [0074] を含むものである。
    [0075] 本発明の製造方法のアルキル化反応には、 反応を阻害しない限りいかなる溶媒 を用いてもよい。 この様な溶媒の例としては、 例えば、 ベンゼン、 トルエン、 テ トラヒドロフラン、 ジォキサン、 ァセトン、 ァセトニトリル、 メタノール、 エタ0 ノール、 イソプロパノール、 n-ブ夕ノール、 ジメチルスルホキシド、 及び N， N ージメチルホルムアミ ド等を挙げることができる。脱ハロゲン化水素剤としての 塩基は、 例えば、 炭酸力リゥム、 炭酸ナトリゥム、 ピリジン、 トリエチルァミン 等を使用すればよい。 反応は 0 °Cから 2 0 0 °Cの範囲で行なえばよい。
    [0076] 加水分解反応において使用される酸の例としては、 例えば、 塩酸、 硫酸等を挙 げることができ、 塩基の例としては、 例えば、 7j酸化ナトリウム、 7J酸化力リウ ム、 炭酸力リゥム、 炭酸ナトリウム、 炭酸水素ナトリゥム等を挙げることができ る。 反応溶媒としては、 水、 メタノール、 エタノール、 アセトン、 テトラヒドロ フラン等を使用すればよい。 反応は 0 °Cから 1 0 0 °Cの範囲で行なえばよい。 出発原料として用いられる前記一般式 ( IV)で示される化合物の合成法は、 参考 例に詳細に記載されている。 それらの化合物の一部は、 既に Collect. Czech. Ch em. Co画 un. , 3 2巻、 2 8 2 6〜 2 8 3 9頁；ベルギー特許公報 645877号；及び 特表平 3— 5 0 0 0 5 3号公報等に開示されている公知の化合物である。
    [0077] 本発明の他の態様によれば、前記一般式 ( I ) で示される本発明の三環系化合 物、 又はそれらの薬理学的に許容しうる塩を有効成分として含有する医薬組成物 が提供される。 この医薬組成物は、 抗アレルギー剤及び抗ヒスタミン剤として有 用でめる。
    [0078] 抗アレルギー剤及び抗ヒス夕ミン剤として有用な本発明の医薬用組成物は、 経 口的あるいは非経口的に患者に投与される。経口投与に適する医薬用組成物の例 としては、 例えば、 錠剤、 カプセル剤、 散剤、 細粒剤、 顆粒剤、 液剤、 及びシロ ップ剤等を挙げることができる。非経口投与に適する医薬組成物としては、 例え ば、 注射剤、 坐剤、 吸入剤、 点眼剤、 点鼻剤、 軟膏剤、 及び貼付剤等を挙げるこ とができる。 本発明の医薬組成物は、 薬理学的、 製剤学的に許容しうる添加物を 加えて製造してもよい。薬理学的、 製剤学的に許容しうる添加物の例としては、 例えば、 賦形剤、 崩壊剤ないし崩壊補助剤、 結合剤、 滑沢剤、 コ一ティング剤、 色素、 希釈剤、 基剤、 溶解剤ないし溶解補助剤、 等張化剤、 p H調節剤、 安定化 剤、 噴射剤、 及び粘着剤等を挙げることができる。
    [0079] 経口投与、 あるいは経皮又は経粘膜投与に適する本発明の医薬用組成物には、 ブドウ糖、 乳糖、 D-マンニトール、 デンプン、 又は結晶セルロース等の賦形剤； カノレボキシメチノレセルロース、 デンプン、 又はカルボキシメチノレセルロースカル シゥム等の崩壊剤又は崩壊補助剤；ヒドロキシプロピルセルロース、 ヒドロキシ プロピルメチノレセルロース、 ポリビニルピロリ ドン、 又はゼラチン等の結合剤； ステアリン酸マグネシウム又はタルク等の滑沢剤； ヒドロキシプロピルメチルセ ノレロース、 白糖、 ポリエチレングリコール又は酸化チタン等のコーティング剤； ワセリン、 ¾パラフィン、 ポリエチレングリコール、 ゼラチン、 カオリン、 グ リセリン、 精製水、 又はハードファット等の基剤；フロン， ジェチルェ一テル、 又は圧縮ガス等の噴射剤；ポリアクリノレ酸ナトリウム、 ポリビニルアルコール、 メチルセルロース、 ポリイソブチレン、 ポリブテン等の粘着剤；木綿布又はブラ スチックシ一ト等の基布等の製剤用添加物を添加することができる。 注射用に適 する医薬用組成物には、 注射用蒸留水、 生理食塩水、 プロピレングリコール等の
    [0080] 7性あるいは用時溶解型注射剤を構成しうる溶解剤又は溶解補助剤；ブドウ糖、 塩化ナトリウム、 D-マンニトール、 グリセリン等の等張化剤；無機酸、 有機酸、 無機塩基又は有機塩基等の pH調節剤等の製剤用添加物を添加してもよい。
    [0081] 治療すべき患者に対する本発明の医薬用組成物の投与量は、 通常、 経口投与の 場合に成人一日あたり 1〜5 0 Omgであるが、 投与量は、 年齢や症状等により適 宜増減することができる。
    [0082] 以下の試験例により、 本発明の化合物の抗ヒスタミン作用、 抗アレルギー作用 及び抗アセチルコリン作用を具体的に示す。 対照薬物としては、 シクロべンザプ l o リン（II)及びドキセピン（III) を用いた。
    [0083] 試験例 1 ：抗ヒスタミン作用
    [0084] Hartley系雄性モルモット （5〜8週令） より回腸を摘出した。 9 5%02 + 5 %CO 2混合ガスを通気した 2 8 °Cの Locke-Ringer栄養液 (NaCl:154mM, KC1: 5.6m , CaCh - 2H20:2.2mM, MgCh - 6H20:2. lmM, NaHC03:5.9mM, glucose :2.8m
    [0085] 15 M)を満たした液槽中に標本を懸垂し、 0. 5 gの負荷をかけて、 その張力を等張性 トランスジューサーを介してレコーダ一に記録した。 ヒスタミンの累積適用を約 4 0分間隔で 3回行い、 2回目の試験を対照群として、 試験の 3 0分前に被験化 合物を添加した 3回目の試験の用量反応曲線と比較した。拮抗薬の解離定数 K B (M) の算出は、 Furchgott の方法に従った。表 1に示す結果から、 本発明の化
    [0086] 20 合物が、 優れた抗ヒスタミン作用を有することが明らかである。 表 1 抗ヒスタミン作用 被験化合物 一 Log KB 被験化合物 Log KE 5 実施例 1 4 8.1 6 実施例 1 9 7.8 1
    [0087] 実施例 1 5 8.3 7 実施例 2 0 8.5 1 実施例 1 6 7.5 0 実施例 2 1 8.4 6 実施例 1 7 8.2 1 実施例 2 2 8.3 6 実施例 1 8 7.9 2 実施例 2 3 8.1 1 試験例 2 ：抗アレルギー作用 （P C A反応抑制作用）
    [0088] 牧野らの方法 (Japan J. Pharmacology, 52， 87-94(1990)) に従い、 本発明の化 合物の抗アレルギー作用を評価した。 Wistar系雄性ラット （6週合） の背部皮内 に抗 dinitrophenylated ascaris extract (DNP-As) ラット IgE血清を 0. lml注 射し、 その 4 8時間後に抗原（DNP-As) lmgを含む 1 % Evans blue生理食塩水 を尾静脈内に投与し、 3 0分後に Ofil致死させ、 青斑部の色素量を IN K0Hで抽出 し、 620腿における吸光度で定量した。上記受動感作ラットを 1 6〜1 8時間絶 食させた後に被験薬物 lmg/kgを経口投与し、 その 1時間後に抗原を投与した。 対 照群の色素量と比較して P C A反応抑制率 （％) を求めた。表 2に示された結果 によれば、 本発明の化合物が優れた抗ァレルギ一作用を有することが明らかであ る。
    [0089] 表 2 抗アレルギー作用 （P C A反応抑制作用） 被験化合物 抑制率 (%) 被験化合物 抑制率 (%) 実施例 1 7 2 実施例 2 2 6 2
    [0090] 実施例 1 7 7 2 シクロべ >ifプリン 1 4
    [0091] 実施例 1 8 5 0 ドキセピン 2 1
    [0092] 実施例 2 0 6 9
    [0093] 試験例 3 ：抗ァセチルコリン作用
    [0094] Hartley系雄性モルモット （5〜8週令） より回腸を摘出した。 9 5 %02 + 5 %C O 2混合ガスを通気した 2 8での Locke-Ringer栄養液 (NaCl： 154mM, KC1 : 5. 6m , CaCl2 · 2Η20:2. 2πιΜ, MgC - 6H20:2. lmM, NaHC03 :5. 9IDM, glucose :2. 8m M)を満たした液槽中に標本を懸垂し、 0. 5 gの負荷をかけ、 その張力を等張性ト ランスジューサーを介してレコーダーに記録した。 ァセチルコリンの累積適用を 約 4 0分間隔で 3回行い、 2回目の試験を対照群とし、 3 0分前に被験化合物を 添加した 3回目の試験の用量反応曲線と比較した。拮抗薬の解離定数 K B (M) の算出は、 Furchgott の方法に従った。表 3に示された結果から、 本発明の化合 物がほとんど抗ァセチルコリン作用を有しないことが明らかである。 表 3 抗アセチルコリン作用 被験化合物 Log K£ 被験化合物 Log K£ 実施例 1 4 4. 8 2 実施例 2 0 5. 1 5
    [0095] 実施例 1 5 5. 5 9 実施例 2 1 5. 1 4
    [0096] 実施例 1 6 4. 9 0 実施例 2 2 5. 0 0
    [0097] 実施例 1 7 6. 0 4 実施例 2 3 5. 5 0
    [0098] 実施例 1 8 6. 2 6 シク口ベンザブリン 8. 1 2
    [0099] 実施例 1 9 4. 3 1 ドキセピン 7. 2 3
    [0100] 以上の試験結果から、 本発明の化合物が抗ヒスタミン作用及び抗アレルギー作 用に優れ、 抗アセチルコリン作用に起因するロ渴、 排尿困難等の副作用が軽減さ れていることが明らかである。 当業者には、 本発明の化合物が選択性に優れた抗 ヒスタミン剤及び抗アレルギー剤として有用であることが明らかであろう。
    [0101] 以下、 本発明を実施例により説明するが、 本発明の範囲はこれらの実施例に限 定されることはない。 参考例 1
    [0102] CN - [ 3 - (ジベンズ 〔b， e〕 ォキセピン一 1 1 ( 6 H) —ィリデン） プ 口ピル〕 一N—メチルァミノ〕 ギ酸ェチル
    [0103] 1 1一 〔3— (ジメチルァミノ） プロピリデン〕 一 6， 1 1ージヒドロジベン ズ 〔b， e〕 ォキセピン '塩酸塩 2 0. 0 gのクロ口ホルム 2 0 O ml溶液に飽和重 曹水 5 O mlを加え、 クロ口ホルム層を分取し、 水洗， 脱水後、 溶媒を留去した。 残渣にトルエン 1 0 O mlを加え、 8 0 °Cに加温しながら、 クロ口炭酸ェチル 18ml を滴下し、 6時間還流した。 反応液に氷水を加え、 ベンゼンで抽出した。 有機層 を水洗， 脱水後、 溶媒を留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー 〔n -へキサン一酢酸ェチル（3 : 1 ) 〕 にて精製して、 淡黄色粘稠液体 1 5. 0 g を得た。
    [0104] マススぺク トル m/z： 337 (M +) I Rスペクトル リ (liq) cm"1 ： 1700 (COO)
    [0105] NMRスぺクトル δ (CDCU) ppm： 1. 16(3H， t， J=7. OHz), 2. 39(2H, q, J=7. OHz), 2.74(3H, s)， 3.37(2H, q, J=7. OHz), 4. 07(2H, q, J=7. OHz), 5.20(2H, br-s), 5. 98(1H， t, J=7. 0Hz), 6. 66-7. 3(8H, m) 参考例 1の方法に準拠して、 参考例 2及び 3の化合物を得た。
    [0106] 参考例 2
    [0107] 〔N— C 3 - ( 5 H—ジベンゾ 〔a， d〕 シクロヘプテン一 5—イリデン） プ 口ピル〕 一 N—メチルァミノ〕 ギ酸ェチル
    [0108] 性状 無色粘稠液体
    [0109] マススぺクトル m/z： 333 (M +)
    [0110] I Rスペクトル リ (liq) cnr1 ： 1702 (C00)
    [0111] NMRスぺクトル δ (CDC") ppm： 1. 13(3H， t， J=7. OHz), 2. 28(2H, q, J=7. OHz),
    [0112] 2. 72(3H, s)， 3.27(2H, q, J=7. OHz), 4. 05(2H, q, J=7. OHz), 5.48(1H, t， J=7. OHz), 6. 82 (2H, s), 7. 10-7. 60(8H, m) 参考例 3
    [0113] 〔N—メチル一 N— 〔3— （ 9 H—キサンテン一 9一イリデン） プロピル〕 ァ ミノ〕 ギ酸ェチル
    [0114] 性状 淡黄色油状物質
    [0115] I Rスぺクトル リ (liq) cm—1 ： 1704
    [0116] マススぺクトル m/z： 323 (M +)
    [0117] NMRスぺクトル δ (CDC13) ppm： 1. 24(3H, t， J=7. OHz), 2. 78(3H, br-s), 2. 83-
    [0118] 3. 00(2H, m), 3. 37-3. 55(2H, m)， 4. 13C2H, q, J=7. OHz), 5. 73-5. 90(1H, m)， 7. 00-7. 20 (4H,m), 7. 20-7. 37(2H, m), 7.47-7.60(2H, m) 参考例 4
    [0119] 1 1— 〔 3— （メチルァミノ） プロピリデン〕 一 6， 1 1—ジヒドロジベンズ 〔b， e〕 ォキセピン ·塩酸塩 〔N— 〔3 - (ジベンズ 〔b， e〕 ォキセピン一 1 1 (6H) —イリデン） プ 口ピル〕 一 N—メチルァミノ〕 ギ酸ェチル 10.1 g、 τΚ酸化カリウム 8.4 2 g及 び n-ブタノール 5 Omlの混合液を 3時間還流した。 反応液に氷水を加え、 クロ口 ホルムで抽出した。有機層を水洗， 脱水後、 溶媒を留去した。残渣をシリカゲル カラムクロマトグラフィー 〔クロ口ホルム一メタノール （1 0 : 1) 〕 にて精製 した後、 常法により塩酸塩とした。塩化メチレンとベンゼンの混合液から再結晶 し、 融点 2 2 4〜2 2 7 °Cの無 晶 4.5 3 gを得た。
    [0120] 元素分析値 C18H18N0 - HC 1
    [0121] 理論値 C71.63; H, 6.68; N, 4.64
    [0122] 実験値 C71.74; H, 6.64; N, 4.56
    [0123] 本化合物は、 立体異性体 (E, Z) の混合物であり、 E体 （保持時間： 22分) と Z体 （保持時間： 17分） の混合比は、 以下の H PLC条件で約 7 0 ： 3 0であ た 0
    [0124] カラム： ULTRON ES-0VM (4.6難 ø x 150誦）
    [0125] 移動相： 20mM- KH2P04buffer (pH4.0) ： EtOH (7:1)
    [0126] 流 速： 0.6mlZ分
    [0127] 検出器：紫外部吸光光度計 （225nm ) 上記で得られた混合物をイソプロパノールから 2回再結晶して、 （E) -11- 〔3— （メチルァミノ） プロピリデン〕 一 6， 11—ジヒドロジべンズ 〔b， e〕 ォキセピン ·塩酸塩を得た。
    [0128] NMRスペクトル δ (DMSO-de) ppm： 2.38-2.54(2H,m), 2.91-3.07(2H,m), 3.21 (3H, s)， 5.2K2H, br-s), 6.02(1H, t, J=7.5Hz)， 6.72(1H, dd, J=7.5, 1.0Hz), 6.90(1H, td, J=7.5, l.OHz), 7.15(1H, td, J=7.5, l.OHz), 7.27(1H, dd, J=7.5, l.OHz), 7.31- 7.52(4H,m), 8.74(2H, br-s)
    [0129] 純度 97% (E体： Z体 =97 : 3 ; HPLC試験） 参考例 4の方法に準拠して、 参考例 5及び 6の化合物を得た。 参考例 5
    [0130] 5— 〔3— （メチルァミノ） プロピリデン〕 一 5 H—ジベンゾ 〔a， d〕 シク 口ヘプテン
    [0131] 性状 無色粘稠液体
    [0132] マススぺクトル m/z： 261 (M +)
    [0133] NMRスぺクトル δ (CDCls) ppm: 1.56(1H, s), 2.07-2.88(4H,m), 2.30(3H, s), 5.53(1H, t, J=7. OHz), 6.87(2H, s)， 7.11-7.60(8H, m) 参考例 6
    [0134] 9一 〔3— (メチルァミノ） プロピリデン〕 一 9 H—キサンテン ·塩酸塩 性状 淡黄色結晶 （iso-PrOH)
    [0135] 融点 1 83〜1 85.5°C
    [0136] 元素分析値 CI7H17NO - HC 1
    [0137] 理論値 C.70.95; H, 6.30; N, 4.87
    [0138] 実験値 C，70.76; H, 6.30; N, 4.74 実施例 1
    [0139] 3 - CN- 〔3— （5H—ジベンゾ 〔a， d〕 シクロヘプテン一 5—イリデン） プロピル〕 一 N—メチルァミノ〕 プロピオン酸ェチル
    [0140] 5— 〔3— (メチルァミノ） プロピリデン〕 一 5 H—ジベンゾ 〔a， d〕 シク 口ヘプテン 2.6 1 g, ァクリル酸ェチル 1.20 g及びエタノール 13mlの混合物を 2時間還流した。 反応後、 溶媒を留去し、 残渣をアルミナカラムクロマトグラフ ィ一 〔n-へキサン一エーテル （1 : 1) 〕 にて精製して、 微黄色粘稠液体 3.2 2 gを得た
    [0141] IRスペクトル リ (liq) cm—1 ： 1736 (C00)
    [0142] NMRスペクトル δ (CDC13) ppm ： 1.20(3H, t, J=T. OHz), 1.96-2.81(8H, m), 2.15(3H,s), 4.11(2H,q, J=7. OHz), 5.53(1H, t, J=7. OHz), 6.84(2H,s), 7.23-7.42 (8H,m)
    [0143] 高分解能マススぺクトル： C24H27N02 理論値 m/z ： 361.2042
    [0144] 実験値 m/z ： 361.1970 実施例 2
    [0145] 〔N— 〔3— （5H—ジベンゾ 〔a， d〕 シクロヘプテン一 5—イリデン） プ 口ピル〕 一 N—メチルァミノ〕 酌酸ェチル
    [0146] 5— 〔3- (メチルァミノ） プロピリデン〕 一 5H—ジベンゾ 〔a， d〕 シクロへ プテン 2.6 1 g， ブロモ酌酸ェチル 2.0 0 g， 炭酸カリウム 1.3 8 g及ひ Τί,Ν-ジ メチルホルムアミ ド 1 3 mlの混合物を 7 0°Cにて 4時間攪拌した。反応後、 反応 液に水を加え、 エーテルで抽出した。 エーテル層は、 水洗， 乾燥後、 溶媒を留去 し、 残渣をアルミナカラムクロマトグラフィー 〔n-へキサン一エーテル（ 1 ： 1 )〕 にて精製して、 微黄色粘稠液体 1.88 gを得た。
    [0147] I Rスペクトル ジ (liq) cm"1 ： 1734 (C00)
    [0148] NMRスペクトル δ (CDCh) ppin ： 1.19(3H, t, J=7. OHz), 1.98-2.73(4H,m), 2.28(3H, s)， 3.16(2H, s)， 4.13(2H, q, J=7. OHz), 5.56(1H, t, J=7. OHz), 6.85(2H, s)， 7.21-7.41(8H,m) 実施例 1あるいは 2の方法に準拠して、 実施例 3〜5及び 1 1〜1 2の化合物 を得た。
    [0149] 実施例 3
    [0150] 4一 CN- 〔3— （5H—ジベンゾ 〔a， d〕 シクロヘプテン一 5—イリデン） プロピル〕 一 N—メチルァミノ〕 酪酸ェチル
    [0151] 性状 微黄色粘稠液体
    [0152] I Rスペクトル リ (liq) cm—1 ： 1736 (C00)
    [0153] NMRスペクトル δ (CDCls) ppm ： 1.21(3H, t, J=7. OHz), 1.56- 1.94(2H，m), 2.12(3H，s)， 2.12-2.46(8H,m), 4.11(2H, q, J=7. OHz), 5.56(1H, t,J=7. OHz), 6.85 (2H,s),7.21-7.38(8H,m)
    [0154] 高分解能マススぺクトル： C25H28N02
    [0155] 理論値 m/z ： 375.2198 実験値 m/z ： 375.2175 実施例 4
    [0156] 5— CN- 〔3— （5H—ジベンゾ 〔a， d〕 シクロヘプテン一 5—イリデン） プロピル〕 一 N—メチルァミノ〕 吉草酸ェチル
    [0157] 性状 微黄色粘稠液体
    [0158] IRスペクトル ジ （iiq) cm"1 ： 1736 (COO)
    [0159] NMRスペクトル 5 (CDCla) pm ： L 19(3H, t, J=7. OHz), 1.30-1.70(4H, m), 2.07(3H,s), 2.10-2.35(8H,m), 4.10(2H,q, J=7. OHz), 5.53(1H, t, J=7. OHz), 6.82 (2H,s), 7.19-7.37(8H,m)
    [0160] 高分解能マススぺクトル： C26H31N02
    [0161] 理論値 m/z ： 389.2355
    [0162] 実験値 m/z ： 389.2323 実施例 5
    [0163] 6— CN- 〔3— （5H—ジベンゾ 〔a， d〕 シクロヘプテン一 5—イリデン） プロピル〕 一 N—メチルァミノ〕 へキサン酸ェチル
    [0164] 性状 微黄色粘稠液体
    [0165] IRスペクトル リ (liq) cm一1 ： 1736 (C00)
    [0166] NMRスペクトル δ (CDCU) ppm ： 1.19(3H, t, J=7. OHz), 1.20-1.85(6H,m),
    [0167] 2.07(3H, s), 2.10-2.40C8H,m), 4.10(2H, q, J=7. OHz), 5.56(lH,t, J=7. OHz), 6.81
    [0168] (2H,s), 7.20-7.37(8H,m)
    [0169] 高分解能マススぺクトル： C27H33N02
    [0170] 理論値 m/z ： 403.2511
    [0171] 実験値 m/z ： 403.2530 参考例 4で得られた 11一 〔3— （メチルァミノ） プロピリデン〕 一6， 11—ジ ヒドロジべンズ 〔b, e〕 ォキセピン （E体： Z体 =70 : 30 ) を出発原料と し、 実施例 1あるいは 2の方法に準拠して、 実施例 6〜 1 0の化合物を得た。 実施例 6
    [0172] 〔N— 〔3— （ジベンズ 〔b， e〕 ォキセピン一 1 1 (6H) —イリデン） プ 口ピル〕 一 N—メチルァミノ〕 酌酸ェチル
    [0173] 性状 淡黄色粘稠液体
    [0174] I Rスペクトル (liq) cm"1 ： 1740 (C00)
    [0175] NMRスペクトル 5 (CDCh) PPm ： 1.23(3H, t, J=7. OHz), 2.27-2.73(4H, m), 2.29(3H， s), 3.17(2H, s)， 4.16(2H, q, J=7. OHz), 5.20(2H, br-s), 6.04(1H, t, J=7.0 Hz), 6.66-7.40(8H,m)
    [0176] 高分解能マススぺクトル： C22H25N03
    [0177] 理論値 m/z ： 351.1835
    [0178] 実験値 m/z ： 351.1803 実施例 7
    [0179] 3— CN- 〔3— （ジベンズ 〔b， e〕 ォキセピン一 11 (6H) 一イリデン） プロピル〕 一 N—メチルァミノ〕 プロピオン酸ェチル
    [0180] 性状 淡黄色粘稠液体
    [0181] I Rスペク トル リ (liq) cm—1 ： 1738 (C00)
    [0182] NMRスペクトル δ (CDC13) ppm ： 1.20(3H, t, J=7. OHz), 2.10-2.79(8H, m), 2.14(3H， s)， 4.10(2H, q, J=7. OHz), 5.23(2H, br-s), 5.93(1H， t, J=7. OHz), 6.60-7.34 (8H,m)
    [0183] 高分解能マススぺクトル： C23H27N03
    [0184] 理論値 m/z ： 365.1991
    [0185] 実験値 m/z ： 365.1977 実施例 8
    [0186] 4 - 〔N— 〔3— （ジベンズ 〔b， e〕 ォキセピン一 11 (6H) —イリデン） プロピル〕 一 N—メチルァミノ〕 酪酸ェチル
    [0187] 性状 淡黄色粘稠液体
    [0188] I Rスペクトル リ (liq) cm-1 ： 1736 (C00) NMRスペクトル δ (CDC13) pin ： 1.15(3H, t, J=7. OHz), 1.53-1.91(2H,m), 2.05-2.51(8H，m)， 2.07(3H, s)， 4.06(2H, q, J=7. OHz), 5.23(2H, br-s), 6.00(1H， t， J: 7. OHz), 6.62-7.36(8H,m) 実施例 9
    [0189] 5- 〔N— 〔3— （ジベンズ 〔b， e〕 ォキセピン一 11 (6H) —イリデン） プロピル〕 一 N—メチゾレアミノ〕 吉草酸ェチル
    [0190] 性状 淡黄色粘稠液体
    [0191] IRスペクトル (liq) cm—1 ： 1738 (C00)
    [0192] NMRスペクトル 5 (CDC13) pm ： 1.24C3H, t, J=7. OHz), 1.36-1.76(4H, m), 2.16(3H， s)， 2.20-2.63(8H， m), 4.17(2H, q, J=7. OHz), 5.23(2H, br-s), 6.06(1H, t， J= 7. OHz), 6.69-7.46(8H,m) 実施例 1 0
    [0193] 6- 〔N— 〔3—（ジベンズ 〔b， e〕 ォキセピン一11 (6H) —イリデン） プロピゾレ〕 一N—メチルァミノ〕 へキサン酸ェチル
    [0194] 性状 淡黄色粘稠液体
    [0195] IRスペクトル リ (liq) cnr1 ： 1738 (C00)
    [0196] NMRスペクトル δ (CDCls) ppm ： 1.19-1.83(6H, m), 1.21(3H, t, J=7. OHz), 2.07-2.66(8H， m), 2.13(3H, s)， 4.13(2H, q, J=7. OHz), 5.23(2H， br-s), 6.00(1H, t， J= 7. OHz), 6.66-7.10(8H,m)
    [0197] 高分解能マススぺクトル： C26H33N03
    [0198] 理論値 m/z ： 407.2461
    [0199] 実験値 m/z ： 407.2482 実施例 11
    [0200] 3— 〔N—メチル一 N— 〔3— (9 H—キサンテン一 9一イリデン） プロピル〕 ァミノ〕 プロピオン酸ェチル
    [0201] 性状 淡黄色油状物質 I Rスぺクトル リ (liq) cm一1 ： 1736
    [0202] NMRスペクトル δ (CDCh) ppm ： 1.23(3H, t, J=7.5Hz), 2.31(3H, s), 2.40- 2.87(8H, m), 4.12(2H， q, J=7.5Hz)， 5.82-5.90(1H, m), 7.08-7.18(4H, m), 7.22-7.31 (2H,m), 7.51-7.58(2H,m)
    [0203] 高分解能マススぺクトル： C22H25N03
    [0204] 理論値 m/z ： 351.1834
    [0205] 実験値 m/z ： 351.1812 実施例 1 2
    [0206] 4 - 〔N—メチルー N— 〔3— （9H—キサンテン一 9一イリデン） プロピル〕 ァミノ〕 酪酸ェチル ·塩酸塩
    [0207] 性状 淡黄色結晶 （acetone- Et20)
    [0208] 融点 1 38〜 1 4 1 °C
    [0209] 元素分析値 C23H27N03 - HC 1
    [0210] 理論値 C 68.73; H, 7.02; N, 3.48
    [0211] 実験値 C 68.75; H, 7.04; N, 3.57 参考例 4で得られた （E) — 1 1一 〔3— （メチルァミノ） プロピリデン〕 一 6， 1 1ージヒドロジべンズ 〔b， e〕 ォキセピンを出発原料とし、 実施例 1の 方法に準拠して、 実施例 1 3の化合物を得た。
    [0212] 実施例 1 3
    [0213] (E) 一 3- 〔N— 〔3— （ジベンズ 〔b， e〕 ォキセピン一 11— (6H) - イリデン） プロピル〕 一 N—メチルァミノ〕 プロピオン酸ェチル
    [0214] 性状 淡黄色油状物質
    [0215] I Rスぺクトル リ (liq) cm-1 ： 1734
    [0216] マススぺクトル m/z： 366 (M + +1)
    [0217] NMRスペクトル δ (CDCh) ppm ： 1.21(3H, t, J=7.5Hz), 2.03-2.78(11H, m), 4.09 (2H, q, J=7.5Hz)， 4.81(1H, br-s), 5.52(1H, br-s), 6.00(1H, t， J=7.5Hz), 6.75 (1H, dd， J=7.5， 1. OHz), 6.86(1H， td, J=7.5， 1. OHz), 7. IKIH, td, J=7.5, 1. OHz), 7.22 (1H， dd， J=7.5， 1.0Hz), 7.22-7.40(4H, m) 実施例 1 4
    [0218] 3- 〔N— 〔3— （5H—ジベンゾ 〔a， d〕 シクロヘプテン一 5—イリデン） プロピル〕 一N—メチルァミノ〕 プロピオン酸
    [0219] 3- 〔N— 〔3— （5H—ジベンゾ 〔a， d シクロヘプテン一 5—イリデン） プロピル〕 一 N—メチルァミノ〕 プロピオン酸ェチル 1.8 1 gのメタノール 19ml 溶液に、 2 N水酸化ナトリウム水溶液 5 mlを加え、 30分間加熱還流した。溶媒 を留去し、 残渣を温水に溶解後、 2 N塩酸で中和した。析出結晶を濾取して、 無 色結晶 1.23 gを得た。 含水エタノールより再結晶し、 融点 1 1 9〜1 20°Cの 無色針状晶を得た。
    [0220] 元素分析値 C22H23N02
    [0221] 理論値 C 79.25; H, 6.95; N, 4.20
    [0222] 実験値 C79.20; H, 7.01; N， 3.98 実施例 1 5
    [0223] 4一 CN- 〔3— （5H—ジベンゾ 〔a, d〕 シクロヘプテン一 5—イリデン） プロピノレ〕 一 N—メチノレァミノ〕 酷酸
    [0224] 4一 CN- 〔3— （5H—ジベンゾ 〔a， d〕 シクロヘプテン一 5—イリデン） プロピル〕 一 N—メチルァミノ〕 酪酸ェチル 1.8 8 gのメタノ一ノレ 19πι1溶液に、 2 Nzf 酸化ナトリウム水溶液 5 mlを加え、 30分間加熱還流した。溶媒を留去し、 残渣を温水に溶解後、 2 N塩酸で中和し、 τΚ層をクロ口ホルムで抽出した。 クロ 口ホルム層は、 7j洗， 乾燥後、 溶媒を留去し、 残渣をシリカゲルカラムクロマト グラフィ一 〔クロ口ホルム一メタノール （1 0 : 1) 〕 にて精製して、 淡黄色粘 稠液体 1.53 gを得た。
    [0225] IRスペクトル （KBr) cm—1 ： 1578 (COO— )
    [0226] NMRスペクトル δ (CD30D) pm ： 1.50-1.89(2H, m), 2.19-3.06(8H, m), 2.
    [0227] 9(3H, s), 5.49(1H， t, J=7Hz), 6.92(2H, s)， 7.23-7.50(8H， m)
    [0228] 高分解能マススぺクトル： C23H25N02 理論値 m/z 347.1885
    [0229] 実験値 m/z 347.1862 実施例 14あるいは 15の方法に準拠して、 実施例 1 6〜2 5の化合物を得た。 実施例 1 6
    [0230] 〔N— 〔3— （5H—ジベンゾ 〔a， d〕 シクロヘプテン一 5—イリデン） プ 口ピル〕 一N—メチルァミノ〕 酢酸
    [0231] 性状 無色結晶 （aq.EtOH)
    [0232] 融点 9 7〜9 8。C
    [0233] I o 元素分析値 C2iH2iN02
    [0234] 理論値 C 78.97; H, 6.63; N, 4.39
    [0235] 実験値 C 78.82; H, 6.88; N, 4.44 実施例 1 7
    [0236] 15 5— [N- 〔3— （5H—ジベンゾ 〔a， d〕 シクロヘプテン一 5—イリデン） プロピル〕 一N—メチルァミノ〕 吉草酸
    [0237] 性状 無色プリズム晶 （aq.EtOH)
    [0238] 融点 1 3 3〜1 3 4°C
    [0239] 元素分析値 C24H27N02
    [0240] 0 理論値 C 79.74; H, 7.53; N， 3.87
    [0241] 実験値 C 79.55; H, 7.80; N, 3.65 実施例 1 8
    [0242] 6— CN- 〔3— (5H—ジベンゾ 〔a， d〕 シクロヘプテン一 5—イリデン） 5 プロピル〕 一N—メチルァミノ〕 へキサン酸
    [0243] 性状 無色結晶 （aq.EtOH)
    [0244] 融点 1 29.5〜 1 30.5。C
    [0245] 元素分析値 C25H29N02
    [0246] 理論値 C 79.96; H, 7.78; N, 3.73 実験値 C80.ll; H， 7.99; N， 3.96 実施例 19
    [0247] 〔N— 〔3— （ジベンズ 〔b， e〕 ォキセピン一 11 (6H) —イリデン） プ 口ピル〕 一N—メチルァミノ〕 酔酸
    [0248] 性状 無色粘稠液体
    [0249] IRスペクトル リ (KBr) cm一1 ： 1644 (C00)
    [0250] NMRスペクトル δ (CDaOD) ppm： 2.37-2.91(2H,m), 2.71(3H, s), 3.10-3.56 (2H, m)， 3.46(2H， s)， 5.23(2H， br-s), 6.00(1H, t， J=7Hz), 6.63-7.50(8H, m)
    [0251] 高分解能マススぺクトル： C20H21NO3
    [0252] 理論値 m/z ： 323.1522
    [0253] 実験値 m/z ： 323.1527 実施例 20
    [0254] 3- CN- 〔3— （ジベンズ 〔b， e〕 ォキセピン一 11 (6H) 一イリデン） プロピル〕 一N—メチルァミノ〕 プロピオン酸
    [0255] 性状 淡黄色粘稠液体
    [0256] IRスペクトル リ (KBr) cm—1 ： 1725 , 1608 (C00)
    [0257] NMRスペクトル δ (CD30D) ppm： 2.30-2.90(4H,m), 2.63(3H, s), 2.90-3.30
    [0258] (4H， m), 5.23(2H， br-s), 6.08(1H, t， J=7Hz), 6.69-7.56(8H, m)
    [0259] 高分解能マススぺクトル： C21H23NO3
    [0260] 理論値 m/z ： 337.1678
    [0261] 実験値 m/z ： 337.1740
    [0262] 本化合物は、 立体異性体 (E, Z)の混合物であり、 E体 （保持時間： 28分） と Z体 （保持時間： 32分） の混合物は、 以下の H PLC条件で約 70 ： 30であ つた。
    [0263] カラム： TSK gel ODS-80TM (4.6mm x 150mm)
    [0264] 移動相： 0.01M-KH2P04 · Na2HP04 buffer (pH6.0) ： MeOH (3:2)
    [0265] 流 速： 1.0ml/分 検出器：紫外部吸光光度計 （225nm ) 実施例 2 1
    [0266] 4 - CN- 〔3— （ジベンズ 〔b， e〕 ォキセピン一 11 (6H) 一イリデン） プロピル〕 一 N—メチルァミノ〕 酪酸
    [0267] 性状 黄色粘稠液体
    [0268] I Rスペクトル リ (KBr) cm—1 ： 1713 , 1608 (C00)
    [0269] NMRスペクトル δ (CD30D) ppm ： 1.56-2.00(2H,m), 2.10-3.23(8H,m), 2.50
    [0270] (3H, s)， 5.23(2H， br-s), 5.97(1H, t， J=7Hz), 6.64-7.54(8H,m)
    [0271] 高分解能マススぺクトル： C22H25N03
    [0272] 理論値 m/z ： 351.1834
    [0273] 実験値 m/z ： 351.1818 実施例 2 2
    [0274] 5 - CN- 〔3— （ジベンズ 〔b， e〕 ォキセピン一 11 (6H) —イリデン） プロピル〕 一N—メチルァミノ〕 吉草酸
    [0275] 性状 無色プリズム晶 （MeOH-Et20)
    [0276] 融点 1 5 0〜 1 5 1。C
    [0277] 元素分析値 C23H27NO3
    [0278] 理論値 C 75.59; H, 7.45; N, 3.83
    [0279] 実験値 C 75.60; H, 7.43; N, 4.02 実施例 2 3
    [0280] 6- CN- 〔3— (ジベンズ 〔b， e〕 ォキセピン一 11 (6 H) —イリデン） プロピル〕 一N—メチルァミノ〕 へキサン酸
    [0281] 性状 無色粘稠液体
    [0282] I Rスペクトル リ (KBr) cm"1 ： 1716 , 1608 (C00)
    [0283] NMRスペク トル δ (CD30D) ppm ： 1.10-1.90(6H, m), 2.00-3.25(8H, m), 2.63
    [0284] (3H, s)， 5.23(2H， br-s), 6.02(1H, t， J=7Hz), 6.63-7.56(8H, m) 高分解能マススぺクトル： C24H28N03
    [0285] 理論値 m/z ： 379.2148
    [0286] 実験値 m z ： 379.2146 実施例 24
    [0287] 3— 〔N—メチル一N— 〔3— （9H—キサンテン一 9一イリデン） プロピル〕 ァミノ〕 プロピオン酸
    [0288] 性状 淡黄色泡状物質
    [0289] IRスペクトル (liq) cm一1 ： 1600 (C00" )
    [0290] NMRスペクトル δ (DMSO-de) ppm ： 2.24(3H, s), 2.36(2H, t, J=7. OHz), 2.60- 2.71(4H, m)， 2.68(2H， t， J=7. OHz), 5.95-6.00(1H, m)， 7.13-7.23(4H, m)， 7.27-7.33 (lH，m)， 7.33-7.39(1H， m)， 7.59-7.63(2H, m) 実施例 25
    [0291] 4一 〔N—メチルー N— 〔3— (9H—キサンテン一 9一イリデン） プロピル〕 ァミノ〕 酪酸 ·塩酸塩
    [0292] 性状 無色針状晶 （iso-PrOH)
    [0293] 融点 1 8 5〜1 8 7°C
    [0294] 元素分析値 C21H23N03 · HC 1
    [0295] 理論値 C 67.46; H, 6.47; N, 3.75
    [0296] 実験値 C 67.25; H, 6.37; N, 3.73 実施例 1 3の化合物を原料とし、 実施例 1 4の方法に準拠して、 実施例 26の 化合物を得た。
    [0297] 実施例 26
    [0298] (E) -3- 〔N— 〔3— （ジベンズ 〔b， e〕 ォキセピン一 11 (6H) ーィ リデン） プロピル〕 一 N—メチルァミノ〕 プロピオン酸
    [0299] 性状 無色無晶形固体
    [0300] IRスペクトル リ (KBr) cm—1 ： 1602 マススぺクトル m/z： 338 (M ++1)
    [0301] NMRスペクトル δ (CDC13) ppm: 2.36(3H, s), 2.42-2.58(4H,m), 2.68-2.89 (4H,m), 4.8K1H, br-s), 5.55(1H, br-s), 5.95(1H, t, J=7.5Hz), 6.76(1H, d, J=7.5 Hz), 6.88(1H, t， J=7.5Hz)， 7.13(1H, td, J=7.5, 2. OHz), 7.19(1H， dd， J=7.5， 2. OHz), 7.19-7.43(4H,m)
    [0302] 純度 96% (E体： Z体 =96 : 4 ; HPLC試験）
    [0303] 尚、 HPLC試験は、 実施例 20に示した条件で行った。 実施例 27
    [0304] 下記の方法により、 錠剤を製造する。
    [0305] 本発明化合物 1 Omg
    [0306] 乳糖 適量
    [0307] トウモロコシデンプン 34mg
    [0308] ステアリン酸マグネシウム 2mg
    [0309] ヒドロキシプロピルメチノレセルロース 8mg
    [0310] ポリエチレングリコール 6000 0.5mg
    [0311] 酸化チタン 0.5iog
    [0312] 12 Omg 実施例 28
    [0313] 下記の方法により、 カプセル剤を製造する。
    [0314] 本発明化合物 1 Omg
    [0315] 乳糖 適量
    [0316] カルボキシメチルセルロースカルシウム 15mg
    [0317] ヒドロキシプロピノレセルロース 2mg
    [0318] ステアリン酸マグネシゥム 2 mg
    [0319] 10 Omg 以上を常法により混合し、 硬カプセルに充填する < 実施例 29
    [0320] 下記の方法により、 散剤を製造する。
    [0321] 本発明化合物 20 mg 乳糖 適量 D—マンニトール 50 Onig ヒドロキシプロピルセルロース 5mg タノレク 2mg
    [0322] 1 0 0 Omg 実施例 30
    [0323] 下記の方法により、 ffili剤を製造する。
    [0324] 本発明化合物 llDg ブドウ糖 5 Omg 酣用蒸留水
    [0325] 2 ml 実施例 3 1
    [0326] 下記の方法により、 坐剤を製造する <
    [0327] 本発明化合物 5mg ノヽー卜ノアツ卜 1 2 9 5mg
    [0328] 1 3 0 Omg 実施例 32
    [0329] 下記の方法により、 貼付剤を製造する。
    [0330] 本発明化合物 1 Omg
    [0331] ゼラチン 1 1 0 Omg
    [0332] ポリビニルアルコール 25 Omg
    [0333] メチルセルロース 1 0 Omg
    [0334] グリセリン 150 Omg
    [0335] カオリン 85 Omg
    [0336] ポリアクリノレ酸ナトリウム 5 Omg
    [0337] I o ポリブテン 1 50 mg
    [0338] 精製水 99 Omg
    [0339] 500 Omg
    [0340] 15 産業上の利用可能性
    [0341] 本発明の前記一般式 (I) で示される新規な三環系化合物及びそれらの薬理学 的に許容しうる塩は、 副作用が軽減され選択性に優れた抗ヒスタミン剤， 抗ァレ ルギー剤として有用である。
    权利要求:
    Claims請 求 の 範 囲
    1. 次の一般式
    (式中、 Xは— CH-CH—、 — CH2 0-、 又は— 0—を示し、 R1 は低級 アルキル基を示し、 R2は水素原子又は低級アルキル基を示し、 nは 1から 5の 整数を示す） で表される三環系化合物及びそれらの薬理学的に許容しうる塩。
    2. 次の一般式：
    (式中、 Xは一 CH=CH―、 一 CH2 0—、 又は一 0—を示し、 R1 は低級 アルキル基を示し、 R2 は水素原子又は低級アルキル基を示し、 nは 1から 5 の整数を示す） で表される三環系化合物の製造方法であって、 以下の工程： (a)次の一般式：
    R1
    CHCH2CH2NH (式中、 Xは一 CH = CH—、 一 CH2 0—、 又は一 O—を示し、 R1 は低級 アルキル基を示す） で表される化合物と、 次の一般式：
    Y— (CH2 ) „ COOR2 あるいは CH2 =CHC00R2 (式中、 R2 は水素原子又は纖アルキル基を示し、 nは 1から 5の整数を示 し、 Yはハロゲン原子を示す） で表される化合物とを反応させる工程；及び (b)'^により上記工程 (a)で得られた生成物を加水分解する工程；
    を含む方法。
    3. 次の一般式：
    (式中、 Xは一 CH = CH—、 一 CH2 O—、 又は一 0—を示し、 R1 は低級 アルキル基を示し、 R2 は水素原子又は低級ァノレキル基を示し、 nは 1から 5 の整数を示す） で表される三環系化合物及びそれらの薬理学的に許容しうる塩 の有効量を含む医薬用組成物。
    4. 抗ヒスタミン剤として有用な請求の範囲第 3項に記載の医薬用組成物。
    5. 抗ァレルギ一剤として有用な請求の範囲第 3項に記載の医薬用 ω物。
    6. 気管支喘息治療剤として有用な請求の範囲第 3項に記載の医薬用組成物。
    7. 次の一般式：
    (式中、 Xは一CH = CH—、 -CH2 0—、 又は一 0—を示し、 R1 は低級 アルキル基を示し、 R2 は水素原子又は低級ァノレキル基を示し、 nは 1から 5 の整数を示す） で表される三環系化合物及びそれらの薬理学的に許容しうる塩 の有効量を患者に投与する工程を含むアレルギー疾患の治療方法。
    8. 次の一般式：
    (式中、 Xは一 CH=C H—、 一 CH2 0—、又は一 0—を示し、 R1 は低級 アルキル基を示し、 R2 は水素原子又は低級アルキル基を示し、 nは 1から 5 の整数を示す） で表される三環系化合物及びそれらの薬理学的に許容しうる塩 の有効量を患者に投与する工程を含む気管支喘息の治療方法。
    类似技术:
    公开号 | 公开日 | 专利标题
    US9139570B2|2015-09-22|Solid forms of an antiviral compound
    TWI535705B|2016-06-01|胺基二氫噻衍生物
    AU751139B2|2002-08-08|Amide derivative
    NL1031976C2|2007-04-17|N-|sulfonamidederivativen.
    US7229997B2|2007-06-12|Compounds and their use
    US6790854B2|2004-09-14|Diphenylalkylamine derivatives useful as opioid receptor agonists
    KR100730867B1|2007-06-20|Ｄｐｐ-ⅳ 억제제로서의 피리도[2,1-ａ]이소퀴놀린 유도체
    US6200978B1|2001-03-13|Compounds as delta opioid agonists
    JP4484108B2|2010-06-16|Ｐｇｄ２受容体拮抗作用を有する化合物
    US5741791A|1998-04-21|Method of reducing blood glucose
    FI88504B|1993-02-15|Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt anvaendbara 4-benzyl-1-|-ftalazinonderivat
    AU2005223424B2|2011-04-21|Aryl and heteroaryl-piperidinecarboxylate derivatives, the preparation and the use thereof in the form of FAAH enzyme inhibitors
    ES2351471T3|2011-02-07|Nueva sal y polimorfo de inhibidores de dpp-iv.
    EP1319003B1|2009-06-10|Xanthine phosphodiesterase v inhibitors
    US7544708B2|2009-06-09|Azabicyclo derivatives as muscarinic receptor antagonists
    JP3643107B2|2005-04-27|（ｓ）−４−アミノ−５−クロロ−２−メトキシ−ｎ−［１−［１−（２−テトラヒドロフリルカルボニル）−４−ピペリジニルメチル］−４−ピペリジニル］ベンズアミド、その製造方法、それを含有する医薬組成物及び該化合物の中間体
    KR910002583B1|1991-04-27|피페라진 유도체 또는 이의 염, 이의 제조방법 및 활성 성분으로서 이를 함유하는 약제학적 조성물
    US9718840B2|2017-08-01|Condensed 5-oxazolidinone derivative
    US5466689A|1995-11-14|Morpholine derivatives and their use
    RU2125051C1|1999-01-20|Производные дифенила, производное фенилпиперазина и способ лечения
    JP4324221B2|2009-09-02|Ｐｐａｒアゴニスト活性を有する誘導体
    US20060135523A1|2006-06-22|2-substituted 5,6-diaryl-pyrazine derivatives as cb1 modulator
    US20060004083A1|2006-01-05|Fluoro and sulphonylamino containing 3,6-disubstituted azabicyclo | hexane derivatives as muscarinic receptor antagonists
    CA2555800C|2010-06-15|Piperidinylcarbonyl-pyrrolidines and their use as melanocortin agonists
    ES2581557T3|2016-09-06|Derivado de dibencilamina ópticamente activo y procedimiento de fabricación para el mismo
    同族专利:
    公开号 | 公开日
    AU1446992A|1992-11-02|
    JPH0578292A|1993-03-30|
    CA2106979A1|1992-10-06|
    US5432192A|1995-07-11|
    EP0589038A4|1994-05-18|
    EP0589038A1|1994-03-30|
    引用文献:
    公开号 | 申请日 | 公开日 | 申请人 | 专利标题
    法律状态:
    1992-10-15| AK| Designated states|Kind code of ref document: A1 Designated state(s): AU CA KR US |
    1992-10-15| AL| Designated countries for regional patents|Kind code of ref document: A1 Designated state(s): AT BE CH DE DK ES FR GB GR IT LU MC NL SE |
    1993-09-24| WWE| Wipo information: entry into national phase|Ref document number: 2106979 Country of ref document: CA |
    1993-10-01| WWE| Wipo information: entry into national phase|Ref document number: 08122603 Country of ref document: US |
    1993-10-29| WWE| Wipo information: entry into national phase|Ref document number: 1992907619 Country of ref document: EP |
    1994-03-30| WWP| Wipo information: published in national office|Ref document number: 1992907619 Country of ref document: EP |
    1996-01-21| WWR| Wipo information: refused in national office|Ref document number: 1992907619 Country of ref document: EP |
    1996-04-16| WWW| Wipo information: withdrawn in national office|Ref document number: 1992907619 Country of ref document: EP |
    优先权:
    申请号 | 申请日 | 专利标题
    JP9977591||1991-04-05||
    JP3/99775||1991-04-05||
    JP14410791||1991-05-21||
    JP3/144107||1991-05-21||
    JP4075587A|JPH0578292A|1991-04-05|1992-02-27|三環系化合物|
    JP4/75587||1992-02-27||CA002106979A| CA2106979A1|1991-04-05|1992-03-26|Tricyclic compound|
    US08/122,603| US5432192A|1991-04-05|1992-03-26|Tricyclic compounds and method for treating allergic diseases|
    [返回顶部]